新型冠状病毒肺炎药物临床试验现状及研究进展_陈永

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　新型冠状病毒肺炎药物临床试验现状及研究进展陈永，杨泽民，陈吉生，李雄，沈勇刚 ( 广东药科大学附属第一医院，广东 广州 510080)摘要: 目的 统计分析新型冠状病毒肺炎药物临床试验开展情况及研究进展，为其临床试验及临床治疗提供参考。方法 以“新型冠状病毒肺炎”、“新冠病毒”、“COVID-19”、“nCoV”为关键词，在国内外临床试验注册网站、中国期刊全文数据库( CNKI) 、中国生物医文献数据库( CBM) 、Cochrane Library、PubMed 等数据库，以及国家卫健委网站进行检索，提取和评价相关数据。结果 截至 2020 年 2 月 19 日 15 时 15 分，来自中国临床试验注册中心和 Clinicaltrials．gov 登记显示相关项目已有 202项，研究最多的为中西医治疗及抗病毒类药物治疗，抗病毒类药物中最多为洛匹那韦/利托那韦、其次是阿比多尔。随机平行对照有 82 项、多中心有 27 项、IV 期临床试验 40 项、探索性研究/预试验 39 项。结论 目前尚无特效治疗药物，也未发现有明确疗效的预防性药物，国家将依据药物临床试验结果及时将成果推荐给临床救治。关键词: 新型冠状病毒; 药物临床试验; 研究进展中图分类号: Ｒ969 文献标志码: A文章编号: 1674-229X( 2020) 03-0160-04Doi: 10．12048/j．issn．1674-229X．2020．03．005基金项目: 广州市民生科技攻关计划项目( 2060404)作者简介: 陈永，副主任药师，硕士，研究方向: 临床药学，Tel: 020-61321787，E-mail: puple2000@ 163．com 共同通信作者: 李雄，教授，研究方向: 临床药理，Tel: 18874810907，E-mail: lixiong@ gdpu．edu．cn; 沈勇刚，副主任药师，研究方向: 临床药学与药事管理，Tel: 020-61338974，E-mail: shenyonggang23@ 126．comStatus and Ｒesearch Progress of Clinical Trials of COVID-19 DrugsCHEN Yong，YANG Zemin，CHEN Jisheng，LI Xiong，SHEN Yonggang ( The First Affiliated Hospital of GuangdongPharmaceutical University，Guangzhou，Guangdong 510080，China)ABSTＲACT: OBJECTIVE To statistically analyze the status and research progress of clinical trials of Coronavirus Disease 2019drugs，in order to provide references for their clinical trials and clinical treatment． METHODS With the keywords of“CoronavirusDisease 2019”，“new coronavirus”，“COVID-19”and“nCoV”were searched on clinical trial registration websites at home and abroad，Chinese Journal Full-text Database ( CNKI) ，Chinese Biomedical Literature Database ( CBM) ，Cochrane library，PubMed and otherdatabases，as well as the website of the National Health Commission，extracted and evaluated of relevant data． ＲESULTS As of 15: 15on February 19，2020，registrations from the China Clinical Trials Ｒegistry and Clinicaltrials．gov showed that there were 202 relatedprojects．The most studied were traditional Chinese and western medicine treatment and antiviral treatment． The most antiviral drugs wereLopinavir/Ｒitonavir，followed by Arbidol． There were 82 randomized parallel controlled stduies，27 multicenters，40 phase IV clinicaltrials，and 39 exploratory studies/pre-trials． CONCLUSION At present，there are no specific therapeutic drugs，and no preventivedrugs for COVID-19．The country will recommend the results to the clinical treatment based on the clinical trial results promptly．KEY WOＲDS: nCoV; clinical trial of drugs; research progress2019 年12 月以来，湖北省武汉市陆续发现了多例新型冠状病毒肺炎( Coronavirus Disease 2019，CO-VID-19) 患者，随着疫情的蔓延，我国其他地区及境外也相继发现了此类病例［1］ 。随着疾病认识的深入和诊疗经验的积累，关于治疗新型冠状病毒肺炎药物的临床研究项目不断开展。在 2020 年 2 月 15 日国务院联防联控机制新闻发布会上，科技部介绍药物研发和科研攻关最新进展情况［2］ : 中国科技部组织全国优秀的科研团队，利用计算机模拟筛选、体外酶活性测试等方法对 7 万多个药品或化合物进行筛选，遴选出 5 000 个可能有效的候选药物，在普通冠状病毒感染的细胞水平上进行初筛，之后选定了 100 个左右的药物在体外开展新型冠状病毒的活性试验。在多轮筛选的基础上，科研攻关组聚焦到少数几个药品，磷酸氯喹、伦地西韦、法匹拉韦等一批药物，先后开展临床试验，· 0 6 1 ·Pharmacy Today，2020 Mar，Vol．30 No．3 今日药学 2020 年 3 月第 30 卷第 3 期

　目前部分药物已经初步显示出良好的临床疗效。截至2020 年2 月19 日15 时15 分，来自中国临床试验注册中心和 Clinicaltrials．gov 登记显示相关项目已有 202 项［3-4］ 。本文查阅、整理了以上登记项目及相关资料，现报道如下。1 药物临床试验开展情况从 2020 年 1 月底到现在，研究者们已经注册了202 项临床试验，一天中注册数量最多的有 18 项。202 项临床试验中，175 项登记在“中国临床试验注册中心”［3］ ，27 项登记在 Clinicaltrials．gov ［4］ 。1．1 中国临床试验注册中心检索项目情况1．1．1 总体情况 截止至 2020 年 2 月 19 日 15 时15 分，注册项目为 175 项，除去检索不到 9 项和非药物研究 66 项，纳入本研究分析共 100 项。按研究类型分: 干预性研究 90 项，观察性研究 8 项，预防性研究 1 项，卫生服务研究 1 项。按研究设计分: 随机平行对照 67 项，非随机对照试验 16 项，单臂 8 项，连续入组 5 项，其他 4 项。按中心数量分: 单中心 67项，双中心 9 项，多中心 24 项。按研究所处阶段量分: 0 期( 探索性研究/预试验) 39 项，Ⅳ期( 上市后药物) 36 项，Ⅲ期 1 项，Ⅰ期/Ⅱ期 1 项，余项未明确。仅有 1 项Ⅰ/Ⅱ期临床试验中，试验药物为GD31( 核苷类似物) ，为双中心、单臂、干预性研究试验，拟入组人数 160 人; 仅有 1 项Ⅲ期临床试验中，试验药物为特力阿扎维林，为多中心、随机、双盲、安慰剂对照、干预性研究，拟入组人数 240 人( 试验组、对照组各 120 人) 。按样本量( n) 分，n≤30 的 15项，30＜n≤100 的 37 项，n ﹥ 100 的 48 项。1．1．2 研究涉及药物相关情况 研究药物有较多已纳入新型冠状病毒感染肺炎诊疗方案( 试行第六版) ，根据它们在研究项目出现于试验组及对照组的频次，由多到少依次为洛匹那韦/利托那韦( 23) 、干扰素( 16) 、氯喹( 12) 、阿比多尔( 6) 、羟氯喹( 6) 、法匹拉韦( 4) 、胸腺肽( 4) 、甲泼尼龙( 4) 、利巴韦林( 2) 等。所有研究药物根据作用分类及对应项目数见表 1。2 Clinicaltrials．gov 检索项目情况截止至2020 年2 月19 日15 时15 分，注册项目为 27 项，非药物的研究 9 项，涉及间充质干细胞洗涤、微生物群( 移植) 等研究。涉及药物的研究有 18项，包括伦地西韦、免疫球蛋白、盐酸阿比多尔、奥司他韦、洛匹那韦/利托那韦、ASC09、利托那韦、干扰素、达芦那韦/考比司他、羟氯喹、甲泼尼龙、PD-1 抑制剂以及中医药等。表 1 研究涉及药物分类及构成比研究涉及药物分类情况 项目数量/项 构成比/%中西医 36 26．28抗病毒类药物 28 20．44抗疟药物 18 13．14中药 17 12．41抗病毒类药物 + 免疫调节药物 15 10．95免疫调节药物 7 5．11肠道微生态调节药物 2 1．46基因治疗 2 1．46糖皮质激素 2 1．46糖皮质激素激素 + 抗病毒类药物 1 0．73抗菌药物 + 抗病毒类药物 1 0．73抗病毒类药物 + 免疫调节药物 + 糖皮质激素激素1 0．73其他 7 5．11合计 137 100．00涉及抗病毒类药物的有 10 项( 其中蛋白酶抑制剂 5 项、广谱抗病毒类 1 项、核苷类 2 项、神经氨酸酶的特异性抑制剂 2 项、阻断病毒复制类 3 项) 、免疫调节类药物 3 项、糖皮质激素 2 项、血液制品类 3项、维生素类 3 项。涉及洛匹那韦/利托那韦的临床试验有 5 项，是最多的一个药物，其他为阿比多尔( 4 项) ，干扰素( 3项) 、伦地西韦( 2 项) 、免疫球蛋白( 2 项) 、奥司他韦( 2 项) 、ASC09( 2 项) 、甲基泼尼松龙( 2 项) 、利托那韦( 2 项) 、达芦那韦/考比司他( 1 项) 、羟氯喹( 1项) 、胸腺肽( 1 项) 、PD-1 抑制剂( 1 项) 、维生素 C( 1 项) 、美妥昔单抗( 1 项) 、静脉免疫球蛋白( 1 项)以及中医药( 1 项) 。18 项临床试验中，15 项为随机平行对照研究，2项单臂研究，1 项非随机研究。18 项临床试验中的3 项多中心研究均为随机平行对照研究。Ⅰ/Ⅱ期临床试验有 1 项，试验药物为美妥昔单抗，为开放、单中心、单臂试验，拟入组人数 20 人; Ⅱ期临床试验有 4 项，试验药物为 ASC09/利托那韦、洛匹那韦/利托那韦、PD-1 抑制剂( 未注明) ，均为随机平行对照、单中心、开放研究; Ⅱ/Ⅲ期临床试验有2 项，1 项试验药物为静脉免疫球蛋白，为随机平行对照、单中心、开放研究，1 项为甲泼尼龙，为随机平行对照、多中心、开放研究; Ⅲ期临床试验有 5 项，试· 1 6 1 ·今日药学 2020 年 3 月第 30 卷第 3 期 Pharmacy Today，2020 Mar，Vol．30 No．3

　验药物为伦地西韦、ASC09、奥司他韦、达芦那韦/考比司他和羟氯喹，除伦地西韦外，其他均为随机平行、单中心、开放研究; Ⅳ期临床试验有 4 项，均为随机平行对照、单盲、单中心研究，其中 3 项的试验药物为阿比多尔，另 1 项是甲泼尼龙; 有两项临床试验未标明研究阶段。拟入组人数最多的项目涉及药物是伦地西韦及阿比多尔，分别都有 2 项，伦地西韦的其中 1 项拟入组人数为 452 人，另 1 项为 308 人，均为随机平行对照、双盲、多中心Ⅲ期研究，但对照组为安慰剂; 而阿比多尔的其中一项拟入组人数为 400 人，另一项为380 人，均为随机平行对照、单盲、单中心Ⅳ期研究。3 部分临床试验研究情况本文筛选了部分研究药物，对项目开展情况及研究进展作介绍。3．1 法匹拉韦一种治疗流感的境外上市药物，目前深圳市第三人民医院开展了临床研究，2020 年 2 月 13 日，入组 26 例，其中普通型 25 例，重型/危重型 1 例时，法匹拉韦尚未发现明显的副作用，患者依从性好; 对发热患者退热作用较好，服药后两天内退热率达 72%;3 天内肺部影像学好转率 38%，6 天内肺部影像学好转率 70%。2020 年 2 月 15 日，入组患者达到 70 余例，包括对照组，初步显示了较明显的疗效和较低的不良反应。治疗后第 3～4 天，用药组的病毒核酸转阴率显著高于对照组。2020 年 2 月 21 日，已入组80 例。2020 年 2 月 16 日，海正法匹拉韦获批上市，适应证为用于成人新型或复发流感的治疗( 仅限于其它抗流感病毒药物治疗无效或效果不佳时使用) 。3．2 伦地西韦( 瑞德西韦)伦地西韦( 瑞德西韦) 是国外公司研制的一种用于抗埃博拉病毒感染的药物，目前在国外的临床试验还没有全部做完。我国科学家开展了体外实验显示，具有对新冠病毒较好的抑制作用和安全性［5］ 。Clinicaltrials．gov 上最新公开的 2 个 Ｒemdesivir临床试验项目中: 项目一拟入组 308 例轻、中症患者; 项目二入组 452 例重症患者。两个项目为随机双盲试验，安慰剂组都是以安慰剂组作为对照，并未提及安慰剂组患者是否能接受其它基础治疗［6-7］ 。2020 年 2 月 5 日，中日友好医院王辰、曹彬团队在武汉市金银潭医院宣布启动瑞德西韦治疗新型冠状病毒感染的临床研究。截至目前武汉有 10 家医院参与，进行临床试验，重型和危重型患者入组超过 200 例，轻型和普通型患者超过 30 例，因为是双盲试验，仍在等待结果［8］ 。3．3 磷酸氯喹磷酸氯喹是一种上市多年的抗疟药物，体外实验显示对新冠病毒有良好的抑制作用。2020 年 2 月 17 日，已经有几省份十余家医院联合开展关于磷酸氯喹对于新冠肺炎治疗的安全性和有效性评价，无论从重症化率、退热现象还是肺部的影像好转时间、病毒核酸的转阴时间和转阴率，以及缩短病程等一系列指标，进行系统地、综合研判，用药组优于对照组［9］ 。2020 年 2 月 19 日，国家卫健委发布《新型冠状病毒肺炎诊疗方案( 试行第六版) 》。与之前的诊疗方案相比［10］ ，在试用药物中，在原来利巴韦林建议与干扰素或洛匹那韦/利托那韦联合应用基础上，增加磷酸氯喹( 成人 500 mg，每日 2 次) 。新版的诊疗方案明确了试用药物的疗程均不超过 10 d。不建议同时应用 3 种及以上抗病毒药物，出现不可耐受的毒副作用时应停止使用相关药物［1］ 。截至目前，磷酸氯喹在北京、广东一共做了 135例试验。治疗轻型和普通型患者 130 例，没有发现一例轻型或者普通型向重型转变; 治疗重型患者 5例，4 例已经出院，1 例转为普通型［8］ 。3．4 阿比多尔阿比多尔是一种非核苷类广谱抗病毒药物，用于治疗甲、乙型流感病毒等引起的上呼吸道感染。于 1993 年在俄罗斯首次上市，用于治疗流行性感冒已有多年。2006 年在中国获准上市，用于防治流行性感冒以及其他急性呼吸道病毒感染。此前据《长江日报》2020 年 2 月 4 日报道，李兰娟院士团队在武汉发布重大抗病毒研究成果显示，阿比多尔和达芦那韦在体外试验中能有效抑制冠状病毒［11］ 。2020 年 2 月 19 日，国家卫健委发《新型冠状病毒肺炎诊疗方案( 试行第六版) 》。与之前的诊疗方案相比［10］ ，在试用药物中，在原来利巴韦林建议与干扰素或洛匹那韦/利托那韦联合应用基础上，增加阿比多尔( 成人 200 mg，每日 3 次) 。3．5 托珠单抗全球首个针对白介素 6( IL-6) 受体的重组人源化单克隆抗体，是治疗 IL-6 升高的自身免疫疾病· 2 6 1 ·Pharmacy Today，2020 Mar，Vol．30 No．3 今日药学 2020 年 3 ...

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