新冠病毒SARS_CoV_2感染机制研究进展_鲁荣光

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　病毒学报

　Chinese Journal of Virology ISSN 1000-8721,CN 11-1865/R

　 《病毒学报》网络首发论文

　题目：

　新冠病毒 SARS-CoV-2 的感染机制研究进展 作者：

　鲁荣光，武婧，白雪，刘维全 DOI：

　10.13242/j.cnki.bingduxuebao.003699 收稿日期：

　2020-03-08 网络首发日期：

　2020-04-21 引用格式：

　鲁荣光，武婧，白雪，刘维全．新冠病毒 SARS-CoV-2 的感染机制研究进展[J/OL]．病毒学报. https://doi.org/10.13242/j.cnki.bingduxuebao.003699

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　病 毒 学 报CHINESE JOURNAL OF VIROLOGY新冠病毒 SARS⁃CoV⁃2的感染机制研究进展鲁荣光1，2 ，武婧 2 ，白雪 1 ，刘维全 2*（1. 中国农业科学院 特产研究所，农业农村部 经济动物疫病重点实验室，长春 130112；2.中国农业大学 生物学院，农业生物技术国家重点实验室，北京 100193）摘要：由新型冠状病毒（SARS⁃CoV⁃2）引起的冠状病毒病 2019（COVID⁃19）作为一种新发传染病，已经蔓延到全世界的多个国家和地区，被 WHO 判定为全球大流行病（Pandemic disease），引发了严重的公共卫生安全问题。自SARS⁃CoV⁃2出现以来，病毒溯源和中间宿主等问题得到了民众的广泛关注，虽然只有约 2% 的感染者有野生动物接触史，但科学家普遍认为 SARS⁃CoV⁃2是一种来自野生动物的病毒。病毒的跨种属传播十分困难，而且往往会引起新宿主的高病死率，但 SARS⁃CoV⁃2被发现以来，表现出对人类机体已经有了很好的适应性，具有传播能力强和病死率较低的特性，这与之前发现的引起新发、突发传染病的大多数病毒有所不同。因此，本文对 SARS⁃CoV⁃2的病原学，功能受体和基因组进化等方面的研究进展进行综述，以期为 SARS⁃CoV⁃2的溯源提供新的视角。关键词：新型冠状病毒；研究进展；ACE2中图分类号：S852.65 + 9.6 文献标识码：A1 SARS⁃CoV⁃2冠状病毒新型冠状病毒作为一种引起人类呼吸系统疾病（COVID⁃19）的病原，自 2020 年 1 月首次在我国被鉴定后［1⁃3］ ，全球多个国家也相继报道了此病毒。根据其病原学和流行病学特性以及所引起疾病的临床特征，并与严重急性呼吸综合征病毒（Sever acuterespiratory symptom coronavirus，SARS⁃CoV）进行区分，国内病毒学家将其命名为人类冠状病毒 2019（HCoV⁃19）［4］ ，但这一命名尚存争议，因此，本文使用了国际病毒学家推荐的名称：SARS⁃CoV⁃2［5］ 。自此之前，已有 6种冠状病毒可引起人类疾病，包括引 起 轻 微 自 限 性 疾 病 的 HCoV ⁃229E［6］ ，HCoV ⁃NL63［7］ ，HCoV⁃OC43 ［8］ 和 HCoV⁃HKU1 ［9］ ，以及引起严重疾病的中东呼吸综合征冠状病毒（Middle⁃East respiratory symptom coronavirus，MERS⁃CoV）和 SARS⁃CoV［10］ 。长期以来，套氏病毒目（Nidovirales）冠状病毒科（Coronaviridae）的病毒一直与人类和动物密切相关［11］ 。冠状病毒是 RNA病毒家族中最大的病毒，基因组全长约 27~32kb，有囊膜，病毒表面的刺突糖蛋白（Spike glycoprotein）形似“王冠（corona 拉丁文）”，因此，将其命名为冠状病毒［12］ 。自首个冠状病毒从禽体内被鉴定后，迄今已有 20余种冠状病毒被发现，国际病毒分类委员会根据病毒不同的系统发育关系和基因组结构将这些病毒分为 α，β，γ 和 δ四个不同的冠状病毒属［10］ 。其中 α 和 β 冠状病毒属病毒仅感染哺乳动物［13⁃17］ ，而 γ和 δ冠状病毒属主要感染禽类［18］ ，偶尔也可感染哺乳动物 ［19］ 。冠状病毒可通过口鼻分泌物和粪口途径进行传播，主要侵害宿主的呼吸道或消化道，并引起相应疾病，因不同动物源的冠状病毒种类众多，本文选择了与人类关系密切的 8种冠状病毒进行了比较，其中包括 α属（3种），β（3种），γ和 δ属各一种（表 1）［20］ 。2 刺突糖蛋白与受体冠状病毒可以通过不同的策略入侵宿主细胞，其中最重要的方式是受体介导的膜融合途径［21］ ，但不同冠状病毒结合的功能受体也不尽相同，且存在一 定 的 种 属 特 异 性 ，如 α 属 冠 状 病 毒（FIPV［22］ ，CCoV［13］ ，HCoV⁃229E ［6］ 和 TGEV ［23］）的受体为氨基肽酶 N（Aminopeptidase N，APN）。在 β冠状病毒属中，不同病毒主要的功能受体则较为多样化，HCoV⁃NL63 和 SARS⁃CoV［24］）的受体为血管紧张素转化酶 II（Angiotensin ⁃ converting enzyme 2，ACE2），MERS ⁃ CoV［25］ 的 功 能 受 体 为 二 肽 基 肽 酶 4（Dipeptidyl peptidase 4，Dpp4），HCoV⁃OC43［26］ 以唾液酸（sialic acids，SA）为受体，而 MHV 的受体则收稿日期：2020⁃03⁃08基金项目：“十三五”重点研发计划（2016YFD0501000）子课题（2016YFD0501001）；中国农业科学院科技创新工程（CAAS⁃ASTIP⁃2016⁃ISAPS）。作者简介：鲁荣光（1989⁃），男，助理研究员，博士研究生，主要从事野生动物病毒学研究，E⁃mail：lurg100@caas.cn∗通讯作者：刘维全（1963⁃），男，教授，博士研究生导师。主要从事动物生物化学与分子生物学及动物分子病毒学研究。Tel：86⁃10⁃62732482，E⁃mail：weiquan8@cau.edu.cn开放科学（OSID）DOI：10.13242/j.cnki.bingduxuebao.003699

　网络首发时间：2020-04-21 08:26:16网络首发地址：http://kns.cnki.net/kcms/detail/11.1865.R.20200420.1355.008.html

　病 毒 学 报是 癌 胚 抗 原 （Carcinoembryonic antigen，CEACM1［27，28］）。γ 冠状病毒属（IBV［21］ 的主要受体为 SA，δ冠状病毒属（PDCoV［29］）的受体也是 APN。不同冠状病毒利用不同的受体入侵宿主细胞，同时也展示出了不同的组织嗜性，从而导致相应宿主产生不同的临床症状（表 1）。SARS⁃CoV⁃2与 SARS⁃CoV 同属于 β冠状病毒属，且两种病毒位于 S蛋白的受体结合域（Receptor⁃binding domain，RDB）基因序列同源性较高，它们可能通过相同的受体侵入宿主细胞［30，31］ ，最新的研究 也 证 实 ACE2 是 SARS⁃CoV ⁃2 主 要 的 功 能 受体［32⁃34］ ，更重要的是，SARS⁃CoV⁃2 与 ACE2 的结合能力远远高于 SARS 病毒，使得 SARS⁃CoV⁃2 获得了更强的传播能力［35］ 。ACE2 是 肾 素 ⁃ 血 管 紧 张 素 系 统（Renin ⁃angiotensin system，RAS）中一种重要的金属钛酶，参与到调节血压，体液平衡和细胞增殖等重要的生命活动中［36］ 。而且 ACE2在所有器官的内皮细胞和平 滑 肌 细 胞 中 表 达 量 均 较 高 ，特 别 是 在 小 肠 组织［24］ 。虽然目前的病理学研究结果表明 SARS⁃CoV⁃2 引起的病理损伤主要出现在肺脏中［37］ ，但也要评估侵袭其他器官的风险，毕竟当感染者发生病毒血症时，病毒可能很快通过血液快速传播至肠道等其他器官中。更为重要的是，感染者排出尿液和粪便中也可检测和分离到 SARS⁃CoV⁃2，暗示着病毒也可能存在着通过粪口途径传播的风险［38，39］ 。ACE2 广泛存在于多种哺乳动物，爬行动物和禽体内。为分析不同动物 ACE2与 SARS⁃CoV⁃2的结合效率，我们从 UniProt 蛋白数据库中下载与人类关系密切的 9 个目 50 种动物的 ACE2 全序列，其中包括哺乳纲灵长目（6 种），啮齿目（8 种），翼手目（8种），食肉目（13种），奇蹄目（1种），偶蹄目（11种）以及鸟纲鸡形目（家鸡），爬行纲龟鳖目（中华鳖）和有鳞目（眼镜王蛇）。并应用 Clusta Wl ［40］ ，MEGAX［41］ 和 Swiss⁃Model ［42］ 进行系统发育分析，氨基酸同源性比较和蛋白质三级结构预测。结果发现家鸡，中华鳖和眼镜王蛇与灵长目动物的氨基酸序列同源性均低于 70%，这三种动物的 ACE2 与灵长目动物相比存在明显空间构象上的差异，因此，SARS⁃CoV⁃2通过结合 ACE2而感染这三种动物是十分困难的（表 2）。在比对的哺乳动物 ACE2 氨基酸序列中，除豚鼠（76%）外，其他动物的 ACE2 序列与人类的同源性均超过 80%，蛋白质三级结构预测结果表明这些动物与人类 ACE2存在相似的结构保守区以及相应的主链框架结构，可能具有结合冠状病毒的能力。为了预测每种动物感染 SARS⁃CoV⁃2 的可能性，我们对哺乳动物纲 6 个目共 18 种动物的 ACE2的第 30~41，82~84 和 353~357 位氨基酸形成的区域进行了比对，这些区域对于 SARS⁃CoV 与受体结合过程中起到重要的作用，特别是第 31，35，38，82和 353位氨基酸［43，44］ 。结果表明，这些氨基酸在选取的 6 个灵长目有机体中较为保守，且在第 82 位氨基酸上表现出很强的特异性，而在第 35 位氨基酸中，除食肉目犬科动物之外的其他动物均为谷氨酸（Glu，E）。与此同时，第 31 位氨基酸在灵长目，偶蹄目，猫科和鼬科有机体中同为赖氨酸（Lys，K）。另外，第 38 位氨基酸在灵长目，偶蹄目和啮齿目动物中同为天冬氨酸（Asp，D）。这 5个氨基酸位点比表 1 不同冠状病毒属病毒受体和主要临床症状Table 1 Differences of receptors and main clinical symptoms in different coronavirus genusvirus agenus breceptor cclinical symptomTGEVαAPNdiarrheaCCoVαAPNdiarrheaFIPVαAPNdiarrheaSARS⁃CoV⁃2βACE2pneumoniaMERS⁃CoVβDpp4pneumoniaSARS⁃CoVβACE2pneumoniaMHVβCEACM1hepatitisIBVγSAbronchitisPDCoVδAPNdiarrhea注：a 病毒名称缩写。TGEV：猪传染性胃肠炎病毒；CCoV：犬冠状病毒；FIPV：猫传染性腹膜炎病毒；SARS⁃CoV⁃2：新型冠状病毒2019；SARS⁃CoV：严重急性呼吸综合征冠状病毒；MHV：小鼠肝炎病毒；IBV：禽传染性支气管炎病毒；PDCoV：猪德尔塔冠状病毒。

　b 病毒属缩写：α，β，γ，δ分别代表 4个冠状病属。

　c 病毒功能受体简称。APN：氨基肽酶 N；ACE2：血管紧张素转化酶 II；CEACM1：癌胚抗原；SA：唾液酸；Dpp4：二肽基肽酶 4Notes：a abbreviation of virus TGEV：Swine transmissible gastroenteritis virus；CCoV：Canine coronavirus；FIPV：Feline infectious peritoni⁃tis virus；SARS⁃CoV⁃2：Human coronavirus 2019；Sars⁃cov：Sever acute respiratory symptom coronavirus，MHV：Mouse hepatitis virus；IBV：Avian infectious bronchitis virus；PDCoV：Porcine delta coronavirus；bvirus abbreviation：α，β，γ，and δ represent the four coronavirus genus；c ab⁃breviation of functional receptor of virus. APN：Aminopeptidase N；ACE2：Angiotensin⁃converting enzyme II；CEACM1：Carcinoembryonic an⁃tigen；SA：Sialic acid；Dpp4：Dipeptidyl peptidase⁃4· · 2

　鲁荣光，等 . 新冠病毒 SARS-CoV-2的感染机制研究进展对的结果表明，哺乳纲其他动物与灵长目存在不同程度的差异，其中差异最小的偶蹄目中的猪和绵羊（相同氨基酸：4个），而差异最大的是食肉目犬科的动物犬，红狐和貉（相同氨基酸：0）（表 2），氨基酸序列遗传进化分析也证实了这一点（图 1），这暗示SARS⁃CoV 与犬科动物 ACE2的结合效率可能相对较低。虽然 SARS⁃CoV 可以利用不同动物的 ACE2受体并可以在体外亲和多种动物细胞［12，45］ ，但病毒在体内的感染和复制将会受到机体免疫系统严格的限制。3 SARS⁃CoV⁃2的起源与宿主病毒最早在哪里被发现，并不意味着最初的病毒感染事件就在哪里发生。以 SARS⁃CoV 为例，虽然首个 SARS病例报道于 2002年 12月［46］ ，但是最初的感染事件可能更早，收集自 2001年的人类血清约有 2% 可以特异性识别 SARS⁃CoV，并与其产生中和作用［47］ 。在 SARS⁃CoV 流行期间，市场中的果子狸，猫，鼬獾等多种动物被 SARS⁃CoV 感染，其中果子狸被认为是 SARS⁃CoV 的中间宿主，但有趣的是 ，生 活 在 野 外 和 养 殖 场 的 果 子 狸 却 未 存 在 被SARS⁃CoV 感染过的证据［48，49］ ，因此，这些动物可能是被转运至市场过程中，或者进入市场后被 SARS⁃CoV 感染的［49］， 但在这个感染事件发生的最初时期，是动物→动物传播，还是人→动物尚不清楚。此外，虽然在实验室条件 SARS⁃CoV 可以感染猫和雪貂［50］ ，但并不足以证明 SARS⁃CoV 就是从动物传播至人类的［51］ 。类似的事件也发生在 SARS⁃CoV⁃2 出现过程中，SARS⁃CoV⁃2 最早在湖北省武汉市华南海鲜批发市场被发现［1⁃3，31］ ，近 3个月内发生快速传播，迄今已引起超过 10 万人被感染。虽然在最初的感染者中，只有约 2% 的感染者曾直接接触过野生动物［52］ ，但野生动物仍然被认为在 SARS⁃CoV⁃2 出现过程中充当了重要的角色，与 SARS⁃CoV 相似［53］ ，蝙蝠也被认为是 SARS⁃CoV⁃2 的天然宿主［3］ ，分离自蝙蝠 体 内 的 冠 状 病 毒 RaTG13（MN996532）与HCoV19 具有 96.1% 的核苷酸同源性，被认为可能与 SARS⁃CoV⁃2 存在较为密切的关系，但蝙蝠体内的冠状病毒是如何跨种传播感染人类， “零号”感染者最早出现在何处，仍然有待研究，而且最初的SARS⁃...

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